Полезная роль «вредных» активных форм кислорода

Активные формы кислорода (АФК), такие как супероксид-анион, считаются очень вредными, поскольку они повреждают белки, липиды и ДНК, приводя к старению клеток.

ВНИМАНИЕ! Работа на этой странице представлена для Вашего ознакомления в текстовом (сокращенном) виде. Для того, чтобы получить полностью оформленную работу в формате Word, со всеми сносками, таблицами, рисунками (вместо pic), графиками, приложениями, списком литературы и т.д., необходимо скачать работу.

Полезная роль «вредных» активных форм кислорода

Лейла Мамирова


Активные
формы кислорода (АФК), такие как супероксид-анион, считаются очень вредными,
поскольку они повреждают белки, липиды и ДНК, приводя к старению клеток. АФК
образуются как побочный продукт клеточного дыхания, которое происходит в
митохондриях. Однак


Активные
формы кислорода (АФК), такие как супероксид-анион, считаются очень вредными,
поскольку они повреждают белки, липиды и ДНК, приводя к старению клеток. АФК
образуются как побочный продукт клеточного дыхания, которое происходит в
митохондриях. Однако недавно ученые из Испании обнаружили, что АФК внутри
клетки выполняют важную компенсаторную сигнальную функцию: они активируют синтез
митохондриальной ДНК и регулируют таким образом дыхательную активность клетки.


Митохондрии
— это органеллы, имеющие свой собственный геном и осуществляющие клеточное
дыхание (окислительное фосфорилирование), в процессе которого клетки запасают
энергию в аденозин-трифосфорной кислоте (АТФ). Несмотря на маленький размер
митохондриального генома — всего около 16 500 пар нуклеотидов, 37 генов, 13 их
которых кодируют субъединицы белковых комплексов дыхательной цепи, — мутации в
нем ассоциированы с такими важными процессами, как старение, комплексные
болезни человека (нейродегенеративные и мышечные), а также адаптация к холодным
климатическим условиям.


Однако
клеточные культуры, несущие различные мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК),
не проявляют отклонений и характеризуются примерно одинаковым со здоровыми
культурами уровнем клеточного дыхания и роста, что ставит под сомнение связь
этих мутаций с болезнями на уровне целого организма.


Чтобы
разрешить этот парадокс, испанские биохимики из Сарагосы и Мадрида, авторы
недавней статьи в журнале Nature genetics, изучили активность дыхания клеточных
линий, обладающих одним и тем же ядерным геномом, но различающихся
митохондриальными геномами. Эти клеточные линии были получены путем образования
клеточных гибридов — слиянием безъядерной клетки (но с митохондриями) с
безмитохондриальной (но с ядром).


Всего
из клеток мышей было сконструировано пять линий: три с нормальной мтДНК — от
мышей, которые не имеют каких-либо фенотипических отклонений (1, 2, 3 —
здоровые), и две линии с мутантной мтДНК — от мышей, которые характеризуются
ослаблением слуха с возрастом или низкой способностью к обучению (4, 5 —
больные). Различия между линиями заключались лишь в нескольких мутациях в
мтДНК, одна из которых была характерна именно для больных линий.


Испанские
ученые измерили уровень клеточного дыхания здоровых и больных клеток.
Выяснилось, что в отсутствие глюкозы, на питательной среде с галактозой,
уровень клеточного дыхания у клеток больных линий был ниже, и они росли
медленнее, чем здоровые. На глюкозной питательной среде, где у больных клеток
была возможность компенсировать недостаток АТФ за счет гликолиза, различий в
скорости роста не наблюдалось.


При
этом оказалось, что в больных клетках повышена концентрация активных форм кислорода
и их важного источника — перекиси водорода (Н2О2). На этом особенности больных
линий 4 и 5 не закончились — выяснилось, что количество митохондриальной ДНК у
них также заметно (на 60–90%) выше.


Итак,
больные линии (I) хуже растут на галактозной среде (то есть у них понижена
дыхательная активность), (II) имеют большую концентрацию активных форм
кислорода и (III) имеют больше митохондриальной ДНК на клетку. Авторы
предположили, что дыхательная способность на одну молекулу мтДНК в больных
клетках ниже, чем в здоровых, однако повышенная концентрация АФК индуцирует
репликацию мтДНК, что увеличивает в больных клетках количество молекул мтДНК и
отчасти компенсирует проблемы с клеточным дыханием, позволяя поддерживать его
на относительно нормальном уровне.


Чтобы
проверить эту гипотезу, ученые добавили в питательную среду антиоксиданты,
нейтрализующие Н2О2 и супероксид-анион. Однонедельная инкубация с
антиоксидантами на среде с глюкозой не повлияла на уровень потребления
кислорода линиями 1, 2 и 3, а вот дыхательная способность и количество
митохондриальной ДНК у линий 4 и 5 значительно снизились. Видимо, антиоксиданты
элиминировали в больных линиях избыток АФК, что повлекло за собой снижение
числа копий мтДНК и дыхательной способности всей клетки.


Когда
эксперимент был повторен на галактозной среде, антиоксиданты привели к снижению
роста всех линий — и больных, и здоровых, из чего авторы сделали вывод, что АФК
могут участвовать в переключении метаболизма с глюкозного на галактозный.


И
действительно, оказалось, что в ответ на смену глюкозной среды на галактозную в
клетках линий 1, 2 и 3 наблюдался взрыв в выработке АФК — что в свою очередь
приводило к увеличению количества митохондриальной ДНК и, соответственно, к
повышению уровня клеточного дыхания. Таким образом, здоровым клеткам удавалось
быстро компенсировать недостаток АТФ, возникавший из-за прекращения гликолиза.
В клетках линий 4 и 5 выработка АФК оставалась на прежнем уровне — по-видимому,
из-за того, что в них и так уже наблюдался избыток активных форм кислорода.


Таким
образом, АФК играют ключевую роль в одном из ранее неизвестных внутриклеточных
компенсаторных механизмов. Когда выработка АТФ в клетке становится
недостаточной (в силу мутации или из-за перехода от глюкозного питания к
галактозному), увеличивается выработка активных форм кислорода, которые в свою
очередь стимулируют увеличение числа копий мтДНК и, как следствие, число
ферментов дыхательной цепи.


Так
что наряду с вредными функциями АФК (повреждение белков, липидов и ДНК) новые
исследования всё больше обнаруживают и их полезные функции — такие как
активация разобщающих белков (uncoupling proteins), регулирующая продукцию АТФ,
и передача сигналов роста через тирозин-киназы. Теперь обнаружена еще одна роль
АФК — компенсаторная регуляция активности клеточной дыхательной цепи через
активацию репликации митохондриальной ДНК.


Правда,
остается открытым вопрос о том, можно ли данную модель функциональной регуляции
митохондрий с участием АФК приложить и к различным вариантам мтДНК человека.
Если эта модель будет экспериментально подтверждена для человека, то лечение
митохондриальных нейродегенеративных болезней с помощью антиоксидантов, может
оказаться бесполезным или даже вредным, поскольку будет нивелировать адаптивную
компенсаторную роль АФК.


Список литературы


1) R. Moreno-Loshuertos et al. 2006 Differences
in reactive oxygen species production explain the phenotypes associated with
common mouse mitochondrial DNA variants // Nature genetics 38, 11, 1261-1268.


2) Joshua M. Baughman, Vamsi K. Mootha.
2006. Buffering mitochondrial DNA variation // Nature genetics 38, 11,
1232-1233.

Список литературы

Для
подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://biology.asvu.ru



Скачиваний: 1
Просмотров: 0
Скачать реферат Заказать реферат